一、研究背景

壊死性アポトーシス（壊死性アポトーシス）プログラム的な細胞死の方法であり、RIPK3キナーゼりん酸化MLKL蛋白質後に誘発され、細胞膜が破裂し、損傷関連分子パターンを放出する（ダム）によって炎症反応を起こす。伝統的な見方では、MLKL主に細胞膜に作用し、破裂を誘導するしかし、近年の研究ではMLKLミトコンドリアに位置することもできますが、その機能は明らかではありません。また、ミトコンドリアデオキシリボ核酸（ミトコンドリアDNA）細胞ストレス状態で細胞質に放出され、活性化することができるcGAS STING誘導する一、型インターフェロン発現。本研究の目的MLKL介在ミトコンドリアDNAリリース、アクティブ化cGAS STING通路、それによって壊死性アポトーシス中に炎症促進作用を発揮する。

二、研究結果

1. 壊死性アポトーシス誘導cGAS STING依存するIFNB表現

研究によると、1929年細胞系において、壊死性アポトーシス（例えば，使用するTNF-α+Z-VAD-FMK）顕著な引き上げが可能インターフェロン-β（インターフェロンβ）及びその刺激遺伝子（インターフェロン刺激遺伝子)という表現があります。この表現はRIPK1、RIPK3和MLKLの整合性があり、シクログアニル酸−アデノシン合成酵素、刺すような痛みまたはTBK1のノックアウトまたは抑制によって遮断され、壊死性アポトーシスがcGAS STINGパス誘導一、型インターフェロン発現。

2. 壊死性アポトーシス誘導ミトコンドリアDNA細胞質に放出する

研究により壊死性アポトーシス誘導後、ミトコンドリアDNA細胞質に著しく富化し、核デオキシリボ核酸顕著な変化なし。この現象は多種の細胞系で観察でき、かつMLKLの存在。ミトコンドリアDNA放出はその総量の増加を伴わず、複製増強ではなくミトコンドリアの漏洩に由来することを示唆している。

3.ミトコンドリアDNA誘導です線維芽細胞インターフェロン表現の鍵

使用によるミトコンドリアDNA複製抑制剤（例えばddC）構築ミトコンドリアDNA細胞が失われ、細胞が壊死性アポトーシスを起こしても、インターフェロン-βの表現はほとんど抑制されている。これはミトコンドリアDNAはアクティブですcGAS STING経路、インターフェロン発現を誘導する重要細胞質デオキシリボ核酸ソース。

4.ミトコンドリアDNA放出は従来の開口機構に依存しない（mPTP、バックス/バックなど）

研究では、複数の既知のミトコンドリアDNAミトコンドリア透過性変換孔（mPTP）、電圧依存性アニオンチャネル（仮想データセンター）、バックス/バック壊死性アポトーシスにおける孔道などの役割。関連抑制剤またはノックアウトは影響しなかったミトコンドリアDNA放出は、アポトーシスや焦亡とは異なるメカニズムを示唆する。

5. りん酸化MLKLメソポーラスミトコンドリア膜の穿孔とミトコンドリアDNA解放する

免疫蛍光、電子顕微鏡及びミトコンドリア分離実験によるリン酸化MLKLミトコンドリアの外膜と内膜に位置することができ、膜構造の破壊を誘導し、細孔を形成し、さらに媒介するミトコンドリアDNAリリースします。MLKL心リン脂質との結合はミトコンドリアに位置する鍵であり、PLSCR3（心リン脂質輸送蛋白質）欠損は顕著に減少することができるミトコンドリアDNAリリースとインターフェロン-β表現する。

6. 微小管構造の完全性はミトコンドリアDNA解放の必要条件

研究により、微小管破壊剤（例えばコルヒチンコルヒチン、小分子D-64131、長春新塩基長春新塩基）が顕著に抑制できるミトコンドリアDNA放出されるが、微小管安定剤にはこの効果はない。微小管破壊は影響しないがMLKLミトコンドリアへの転位、ただし影響によりミトコンドリアDNAミトコンドリア膜またはMLKL細孔の相互作用は、その放出を阻害する。

7.ミトコンドリアDNA cGAS刺激通路参与壊死性アポトーシス関連腸炎モデル

にシステアスパラギン-8欠損誘導マウス腸炎モデルにおいて、腸上皮細胞中のリン酸化を発見MLKL顕著に上方修正され、ミトコンドリアDNAリリースが増加し、インターフェロン-β表現が上がる。使用する刺すような痛みよくせいざいH-151炎症反応を顕著に軽減し、インターフェロン発現と好中球浸潤を減少させ、この経路が壊死性アポトーシス関連炎症性疾患に重要な役割を果たすことを示唆する。

三、研究結論

本研究システムは壊死性アポトーシス過程において、りん酸化MLKL細胞膜を破壊するだけでなく、ミトコンドリアに定位し、誘導することもできるミトコンドリアDNA細胞質に放出し、活性化するcGAS STING経路、したがってインターフェロン発現と炎症反応を細胞自律的に誘導する。このメカニズムは、従来の細孔形成タンパク質（例えばmPTPなど）、微小管構造の完全性が必要である。この発見は、炎症性疾患における壊死性アポトーシスの役割を理解するための新しいメカニズムを提供し、炎症性腸疾患などの関連疾患の治療に潜在的な標的を提供する。

DingZ、Wang R、Li Y、Wang X.MLKLは、壊死性下垂を誘導する際にミトコンドリアDNAを放出することによりcGAS STINGパスを活性化する。Mol細胞2025年7月3日、85（13）：2610-2625.e5。doi:10.1016/j.molcel.2025.06.005。購買番号：40614706。